Project Description
在前兩集健康報我們已經為各位女性朋友介紹過乳癌手術之前常使用的檢查方法、影像檢查的重要性、乳癌轉移之影像評估、電腦斷層造影檢查，以及檢驗數據異常處理與偵測循環腫瘤細胞擬定治療方案。本集繼續為各位介紹病理預後因子的評估與意義、核磁共振的使用與考量、局部復發的偵測，以及保留生育能力的諮詢，作最後完整說明，如下：
◎病理預後因子的評估與意義
(1) Ki-67：以往病理常用有絲分裂活性來代表細胞增生程度，Ki-67 是ㄧ種免疫組織化學染色，代表細胞分裂增生活性，經由細胞核染色呈色比例而給比值評分。在病理報告中，ER、PR、Her-2、Ki-67 四種項目是常列出的要項【圖一】，尤其是ER、PR、Her-2 更是不可或缺。臨床上對於Ki-67 的高表現性或低表現性缺乏標準劃分閾值，操作流程也缺乏再造性(reproducibility)，導致其在實證醫學上證據力不如ER、PR、Her-2 重要。通常會以高於14% ( 有的實驗室以20%) 為Ki-67 高表現，低於14% ( 或20%) 為低表現。同樣是女性荷爾蒙受體陽性乳癌中，若Ki-67 低表現歸納為管腔A 型乳癌，反之若Ki-67 高表現則歸納為管腔B 型乳癌。
(2) 雌激素受體 (Estrogen Receptor；ER)：癌細胞細胞核經免疫組織化學染色測定呈現≥1% 是為ER(+)，即雌激素受體陽性。
(3) 黃體素受體(progesterone receptor；PR)：癌細胞細胞核經免疫組織化學染色測定≥1% 是為PR(+)，即黃體素受體陽性。ER 及PR 就是所謂荷爾蒙受體，荷爾蒙受體陽性者可長期使用荷爾蒙療法以降低乳癌復發。從取出的乳癌組織中可經病理檢驗出乳癌細胞是否含有雌激素受體或黃體素受體，臨床上即利用分析病理檢驗報告中所呈現的荷爾蒙受體狀態來決定手術後是否輔予荷爾蒙療法。乳癌組織送驗時此二項目是病理基本檢驗項目，含荷爾蒙感受體的乳癌一般病程較溫和，長期存活率較高，細胞分化度較好，對荷爾蒙治療反應佳；而雌激素受體陰性ER(-) 的乳癌細胞分裂增生較快，也較易發生內臟轉移，同時對荷爾蒙療效不佳。如雌激素受體陽性ER(+) 同時黃體激素受體陽性PR(+) 者預後較佳，對荷爾蒙治療也較有效，反之雌激素受體陰性ER(-) 及黃體激素受體陰性PR(-) 則預後較差，對荷爾蒙治療缺乏療效，須給予化學治療。雌激素受體陽性乳癌較容易轉移到骨骼，而受體陰性乳癌較容易轉移到內臟和軟組織。
(4) 人類上皮因子接受體第2 蛋白(Her-2)：可利用免疫組織化學染色或原位雜交檢驗來區分Her-2 陽性或陰性。Her-2 陽性者(IHC3+ 或FISH+) 建議接受抗Her-2 標靶治療來降低局部復發與遠處轉移。免疫組織化學染色對HER-2 檢驗結果分有0, 1+, 2+, 3+，如檢驗結果HER-2/0 或HER-2/1+ 即屬於陰性，HER-2/3+ 則屬於陽性，HER-2/2+ 屬於難以斷定陰性或陽性( 即介於陰性與陽性間)，HER-2/2+ 者建議進一步利用螢光原位雜交檢驗(FISH) 加以確認其陰陽屬性。螢光原位雜交檢驗(FISH) 是一種檢查HER-2 量化的檢驗法，可以看出HER-2 基因的套數，比病理免疫化學組織染色檢驗法更精準，但檢測費用較高，報告結果則分為FISH 陽性(FISH+) 或FISH 陰性(FISH-)。臨床上約有25% 左右的乳癌患者有Her-2 基因過度表現的現象。Her-2 過度表現（陽性者）往往與腫瘤迅速惡化及復發有關，Her-2陽性患者發生復發或轉移的機會通常較高，總體存活期也會較短；對某些化學治療，荷爾蒙治療效果也較差。Her-2 陽性患者若給予抗Her-2 標靶藥物治療可以有效降低局部復發與遠處轉移。
(5) 腫瘤病理級數：通常使用Nottingham 病理級數分法，將腫瘤惡性度分成Grade I、II、III 等三種等級。Grade I 其預後較佳，Grade III 其預後差， 病理級數Grade II 預後則介於Grade Ⅰ與GradeIII 之間。病理級數分法依據腫瘤組織形成管狀 (Tubule formation) 比例，細胞核外形變異多樣(Nuclear pleomorphism) 及核分裂計量(Mitotic count) 多寡而區分；在顯微鏡下依上述三項顯像程度而給予各單項分數，三種單項總分3~5 分為Grade I、6~7 分為Grade II、8~9 分為Grade III。例如腫瘤病理組織呈現形成管狀比例>75%、細胞核外形一致、少見核分裂則病理級數為I。如腫瘤病理組織呈現形成管狀比例<10 %、細胞核外形變異多樣、顯而易見核分裂則病理級數為III。Grade II 則是腫瘤病理組織呈現介於Grade I 與Grade III 間的變化。
◎核磁共振的使用與考量
乳小葉乳癌的特性為腫瘤界線不清楚，臨床上比較難以經由觸診、乳房超音波甚至乳房攝影來明顯察覺它的存在或界限。柏杰氏疾病以乳頭皮膚存有癌細胞為表現【圖二】，原因為乳腺結構中具有零期原位乳癌或非零期侵襲型癌；其原發自乳腺中的病灶有時不容易經由超音波、乳房攝影偵測出，較具敏感性的核磁共振(MRI)不失為一檢查利器【圖片三】。術前接受輔助性治療( 常為化學或化學+ 標靶治療) 後繼著手施行手術需清楚瞭解藥物治療後病灶範圍，甚至評估進行乳房保留手術可行性時，MRI 可提供進一步資訊。有時以轉移腋下淋巴腺為表現，然而乳腺內原發病灶傳統影像無法偵測到時可藉用MRI 來協助病灶定位。高風險罹癌群族群( 如帶BRAC1/2 基因突變，TP53 基因突變) 可考慮自25 歲後每年接受MRI 檢查以期早期發現乳癌，當然基本的理學觸診、超音波、乳房攝影也不可免。當經接受過矽膠注射或果凍、水袋矽膠、義乳植入者若利用有顯影動力學變化的MRI 當有助於微小乳癌的早期發現。目前較有爭議的是“保留手術是否術前需接受MRI 檢查”？文獻上的共識是否定的，因為術前MRI 無法降低保留手術的復發率及增加長期存活率，甚至也無法有意義降低再次手術的風險，反而會因為MRI 太過敏感而導致不必要的侵襲性切片動作，甚至增加乳房被切除比率。至於腫瘤大小、腫瘤對皮膚、胸壁影響範圍的準確性方面，MRI 還是會比超音波、乳房攝影更精準。MRI 的缺點包括：需要靜脈注射顯影劑( 少數人會對顯影劑過敏)；高達10％的女性患有幽閉恐懼症（儘管通常可以輕度鎮靜）， 身上有金屬器械留置和腎功能衰竭更是禁忌。
◎局部復發的偵測
由於手術後，放射線治療後乳房的組織變化，使得同側腫瘤復發很不容易檢測，可是乳癌的局部復發並非少見【圖四】，發生在前5 年內的乳房復發總體預後較差。乳房全切除局部復發率最低(10 年約3~4% 復發)，部份乳房切除會有較高局部復發率因此在術後需輔佐以放射線治療已達到近於全切除的復發率。乳房保留手術後，五年的同側乳癌復發，在接受全乳房放射線照射患者大約7％，在沒有全乳房放射線照射的患者約為26％。局部復發常發生在原先腫瘤的手術傷口附近或者患側腋下淋巴腺。在腋下淋巴腺的評估上，乳房超音波檢查提供了比乳房攝影更詳細資訊，定期門診追蹤最重要為進行理學檢查以期對局部復發的早期發現，局部復發的病灶有機會可經由手術切除而治癒，不像遠處轉移無法治癒。在未曾接受過放射線治療者於局部復發病灶切除後應該接受放射線治療；然而臨床上仍然有高比例患者於局部復發後相續衍生遠處轉移，因此局部復發後是否必須給予全身性化學治療？則依臨床病況而決定。大約三分之二以上的局部復發是病人自己發現胸前或腋下異樣而診斷出，最能檢查出局部復發的影像檢查為乳房超音波或乳房攝影；乳房攝影主要在於發現以異樣鈣化點為表現的復發病灶；電腦斷層、正子造影對局部復發的發現幫助不大。核磁共振檢查也非局部復發偵測的首要選項。
◎保留生育能力的諮詢
在臺灣根據衛生署107 年最新公佈105 年癌症登記報告資料顯示，乳癌發生率高峰雖然落在40-65 歲婦女，但是年輕乳癌並非罕見，文獻發表顯示全球平均年齡於年輕乳癌發生率最高國家是台灣，其次是韓國、香港。生殖年齡女性得了乳癌最令人頭痛、不僅擔心未來生育問題同時也會擔心乳癌的化學治療、荷爾蒙療法會不會導致不孕、畸胎等問題。
化學治療後導致卵巢功能衰竭是年輕乳癌最擔心的臨床問題，化學治療後影響月經週期恢復與否因素主要取決於：①年齡②化學治療的藥物組合③累積的化學治療藥物總量。一般而言，化學治療後恢復月經週期機會在35 歲之前為80%，35-40 歲為50%，而若超過40 歲才接受化學治療未來恢復月經週期機會祇有30%；尤其在處於停經年齡患者於化學治療後常導致經期不再來。藥物成分烷化物 ( 如Cyclophosphamide) 對卵巢傷害可能性最高，其次如鉑類藥物( 如Cisplatin)、紫杉醇類( 如：太平洋紫杉醇Taxol、歐洲洋紫杉醇Taxotere)、小紅莓(Doxorubicin、Epirubicin) 對卵巢傷害性居中， 最低傷害性則為5-FU、Methotrexate；接受越多次累積藥物總量越高者越容易導致化療後無月經。
保留生育能力方法包括：①冷凍卵子②冷凍胚胎③卵巢組織移位或冷凍再植④未成熟卵子冷凍貯存。其中①冷凍卵子②冷凍胚胎是最常使用也是最被推薦使用方法，而後述兩種方法( ③和④ ) 則處於實驗研究階段，不適於普通使用。未婚女性可先冷凍卵子【圖五】，等到有結婚對象( 或有精子來源) 再將冷凍卵子解凍進行人工受精成胚胎後植入子宮受孕。假如是已婚年輕女性，則於成功取卵後與精子進行試管受孕成胚胎，再將胚胎冰凍貯存，爾後再解凍植入子宮受孕。活產成功率上凍胚胎優於凍卵。取卵年齡也是臨床上一非常重要考量，35 歲以前接受輔助生殖技術( 如：冷凍卵子、冷凍胚胎) 成功率較高，相反超過35 歲後隨年齡增長而遞減。
過高的女性荷爾蒙對乳癌患者是不利的，有可能促使病情惡化；在刺激卵子成熟過程所使用促性腺激素會導致高於常人10 倍的女性荷爾蒙(Estradiol, E2)；因而在刺激排卵過程中會合併使用芳香環轉化酶抑制劑的藥物復汝納(Femara)，來降低女性荷爾蒙的量，文獻上也證實此種方法是適合使用於乳癌患者身上，並不會增加乳癌的復發比例。
年輕女性乳癌患者生育能力的考量是一很重要的話題，最為推薦的方法是冷凍卵子及冷凍胚胎。促性腺激素釋放荷爾蒙（GnRH）合併於化學治療同時使用對生育能力的保護療效醫界仍持保留態度。身為乳癌治療團隊的醫護人員都應告知年輕病患相關生育能力影響的可能，並在確定乳癌診斷後或接受化學治療第一療程開始之前就需轉介並諮詢生殖中心專門醫師討論採用何種方法保留生育能力。
文 / 臺北醫學大學臺北癌症中心副院長暨附設醫院乳房醫學中心主任 杜世興
