臺北癌症中心醫療團隊漫談淋巴癌治療的新進展

淋巴癌過去治療主要以手術、化療、放射線治療為主。如今科技日新月異，新一代的治療「嵌合抗原受體T細胞」（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）及「雙特異性抗體」（Bispecific monoclonal antibody, BsAb）已為淋巴癌治療帶來嶄新的一頁。

CAR-T細胞治療

CAR-T是利用基因工程技術，將病人體內的T細胞抽取出來，並利用多種方法將T細胞進行改造，例如：使用病毒轉染、電穿孔轉染及基於轉座子的轉染等，而將T細胞修飾成更強的免疫細胞。

2012年第一個接受CAR-T細胞治療（CTL019）臨床試驗的病人是一位小女生艾蜜莉（Emily Whitehead），當時7歲的她罹患急性淋巴球白血病（ALL）復發，到了2017年8月30日，美國食品藥物管理局（FDA）核准了她所接受的CAR-T細胞治療。在此治療效果下，艾蜜莉已9年無疾病復發，且完全緩解。接著在同年10月18日，FDA又核准了第二個CAR-T細胞治療（KTEC19）於復發或頑固型B細胞惡性淋巴瘤，其他正在進行類似的CAR-T臨床試驗不下數十種，正式揭開了CAR-T細胞治療時代的序幕。【左圖：免疫系統T細胞（紅色）攻擊癌細胞（藍色）】

而其如雨後春筍的臨床試驗已經讓美國FDA認可不同的CAR-T用在許多頑固型或復發的非何杰金氏淋巴癌疾病，例如有關成人頑固型瀰漫性大B細胞淋巴癌的臨床研究，Axicabtagene Ciloleucel在ZUMA-1臨床二期的試驗中可以得到82%的客觀反應率（ORR）及54%完全緩解（CR）。Tisagenlecleucel在JULIET臨床二期試驗中則得到了52%的ORR及40%的CR。Lisocabtagene Maraleucel在TRANSCEND NHL 001臨床一期研究中看到了73%的ORR及53%的CR。此外，在高惡度B細胞淋巴癌、濾泡性淋巴癌移型及原發性縱膈腔B細胞淋巴癌也都有CAR-T治療的適應症。【右圖：臺北癌症中心趙祖怡副院長】

雙特異性抗體（BsAb）

1960年代就有人提出雙特異性抗體的概念，1983年就製造出第一個非對稱性規格的雙特異性抗體，2009年第一個被FDA核准的Catumaxomab上市，用來治療惡性腹水，但因為商業因素於2017年下市。不過到了2014～2015年Blinatumomab在美國及歐洲個別拿到藥物的許可，並且在臨床上有亮眼的表現，由此重新激發了人們對雙特異性抗體的興趣。

雙特異性抗體主要的機轉在於橋接兩個不同的細胞，其中一個是T細胞，因而促成細胞毒殺性T細胞重新定向，誘發毒殺腫瘤細胞的活性，譬如另一頭直接接著腫瘤細胞（Bi-specific T-cell engagers, BsTCEs），然而這樣的設計也會誘發過強的免疫反應。另一種方式，也是Blinatumomab的作法，則是將一頭接T細胞，另一頭可接上惡性B細胞，並且使它缺乏Fc domain而有較短的半衰期。這個抗體連續滴注的狀況下，可以維持很好的谷底濃度並在非何杰金氏淋巴癌中有很好的治療效果。【左圖：雙和醫院血液腫瘤科蔡承志醫師】

雙特異性抗體目前有48個以上的臨床試驗做於非何杰金氏淋巴癌的研究。Blinatumomab在頑固型及復發之瀰漫大B細胞淋巴癌的病人，其臨床二期的研究發現可達到43%的ORR及19%的CR，在頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌中可達到37%的ORR及22%的完全代謝反應（CMR）。此外Mosunetuzumab在GO2971的一期研究中針對侵襲性非何杰金氏淋巴癌可達到46%的ORR及24%的CR。另外，還有REGN1979、RG6026等抗體臨床研究皆有看到不錯的臨床效果。

雙特異性抗體與嵌合抗原受體T細胞之比較

這兩種治療在頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌皆有角色，然而，Tisagenlecleucel和Axicabtagene Ciloleucel在侵襲性非何杰金氏淋巴癌雖有不錯的CR比例，但也比BsAb如Mosunetuzumab、REGN1979、RG6026等帶來更多的細胞激素釋放症候群（Cytokine release syndrome, CRS）及神經毒性。Blinatumomab在非何杰金氏淋巴癌中雖然也會出現與CAR-T治療相當的神經性副作用，但細胞激素釋放症候群和其他抗體一樣也是相當的低。此外，因為CAR-T是個人化T細胞的改造治療，其費用比起工廠能製造出一批同質性的雙特異性抗體，可適用在不同的病人身上來說，相對昂貴許多。因此，在CAR-T在更趨成熟、價格在更親民之前，雙特異性抗體可能是比較多病人可以考慮的選擇。

頑固型及復發之非何杰金氏淋巴癌在臨床上一直是很重要的挑戰，在醫學實證還沒有完備的狀況下，如何做一個好的選擇也是一個很大的課題。我們可基於藥物的機轉、早期臨床試驗的結果以及醫病的溝通來尋求對病人最好的解答，另外很重要的就是加入臨床試驗，能幫助病人自己，也加速醫學的進步。期望這些研究成果最後能為病人們帶來利益。

（文/蔡承志、趙祖怡，臺北癌症中心淋巴癌治療團隊醫師）