乳癌治療日新月異，標靶治療也從單標靶演變至更具療效的雙標靶治療，在此文中為您更進一步介紹「乳癌雙標靶」治療。

◎何謂標靶治療？
標靶治療即利用攻擊癌細胞的某一特定結構處或影響癌細胞分裂過程中訊息傳導路徑使癌細胞分裂成長受抑制。標靶治療直接殺傷癌細胞而不傷及正常組織，通常做為化學治療外的輔助療法。目前臨床上使用於治療乳癌的藥物如：賀癌平Trastuzumab(Herceptin)， 泰嘉錠Lapatinib (Tykerb) 及賀疾妥Pertuzumab (Perjeta)， 賀癌寧TDM1 (Kadcyla)， 癌伏妥Everolimus (Afinitor)， 癌思停Bevacizumab(Avastin) 即屬於標靶治療。

◎標靶治療和傳統的化學治療有什麼不同?
傳統的化學治療無法區分正常細胞與癌細胞會殃及並傷害分裂較快速的正常細胞，產生不適的副作用。標靶治療專一地瞄準癌細胞生存所需的重要機制，加以抑制或破壞，減少對正常細胞的傷害。

◎什麼是HER2 ？有何臨床意義？
HER2 為存在於健康細胞表面的蛋白質，功能是調控細胞的生長與分裂。每4~5 位乳癌患者中約有1位會是HER2 陽性【圖1】， HER2 陽性的癌細胞會導致癌細胞快速地生長分裂，發生復發或轉移的機會通常較高，總體存活期也會較陰性患者短；對某些化學治療，荷爾蒙治療效果也較差。開始治療乳癌前，通常會進行 HER2 基因型的檢測，讓醫師更準確地決定治療方式。

◎如何檢查HER2 陰性或陽性？
檢查HER2 是否陽性通常利用病理免疫化學組織染色(IHC) 或螢光原位雜交檢驗(FISH)。免疫化學組織染色對HER2 檢驗結果分有0，1+，2+，3+【圖2】，如檢驗結果為HER2/0 或HER2/1+ 即屬於陰性，HER2/3+ 則屬於陽性，HER2/2+ 屬於難以斷定陰性或陽性( 即介於陰性與陽性間)， 此類病患建議進一步利用螢光原位雜交檢驗(FISH) 加以確認其陰陽屬性【圖3】。FISH 在檢查HER2 時是一種量化的檢驗法，可以看出HER2基因的套數，比IHC 檢驗法更精準，但檢測費用較高，報告結果則分為FISH 陰性或FISH 陽性。

◎雙標靶治療
什麼是雙標靶治療？用兩種不同作用機轉的標靶藥物結合一起使用是為雙標靶治療；最常見為賀癌平(Herceptin)+ 賀疾妥(Perjeta) 組合，另外賀癌平(Herceptin)+ 泰嘉錠(Tykerb) 也屬於雙標靶治療。
最常與賀癌平組合搭配成用為雙標靶治療的藥物為賀疾妥(Perjeta)，賀疾妥是一種抑制癌細胞表面HER-2 與Her-3 形成配對雙聚的藥物【圖4】，與單標靶賀癌平比較起來，雙標靶藥物療效確實優於單標靶， 臨床證據可見於轉移性乳癌， 術後輔助性治療(Adjuvant) 及術前輔助性治療(Neoadjuvant) 的乳癌。

1. 術前輔助性標靶治療
術前輔助性標靶治療成效有關單或雙標靶的比較性臨床試驗主要為 Neo-Sphere 及 TRYPHAENA 重點主要觀察雙組用藥pCR 的療效比率並評估副作用( 註： pCR 指病理報告呈現乳房及腋下淋巴腺已完全看不到侵襲型乳癌病灶)，高pCR 者有較低復發率及長期存活率；於Neo-Sphere 試驗結果顯示4 次單用歐洲紫杉醇+ 賀癌平組的pCR 為29%，若是歐洲紫杉醇+ 賀癌平+ 賀疾妥( 雙標靶組) 的pCR為46%，尤其若是雌激素受體陰性，黃體素受體陰性者『意即 ER( – )、PR( – )、HER-2 陽性者pCR 高達63%』反之ER( + ) 及/ 或PR( + )、HER-2 陽性者pCR 約為26%。顯示雙標靶組比單標靶組療效更佳。TRYPHAENA 試驗結果6 次TCHP( 紫杉醇+ 卡鉑+ 賀癌平+ 賀疾妥) 的術前雙標靶組平均pCR 高達60%以上，尤其在ER( – )、 PR( – )、 HER-2 陽性者pCR更高達83.8%；反之ER( + ) 及/ 或PR( + )、HER-2陽性組pCR 比率為50 %。

2. 術後輔助性標靶治療
成果主要評估無疾病存活期(DFS) 及整體存活期(OS)，最著名的Ⅲ期臨床試驗為APHINITY Trial，在此項手術後接著化學治療+ 賀癌平比對於化學治療+賀癌平+ 賀疾妥( 雙標靶組) 經6 年追蹤結果其無復發比率分別為87.8% 及90.6%。術後18 次雙標靶藥物效益對於淋巴腺轉移患者特別顯著，至於對淋巴腺未轉移乳癌患者而言，術後的雙標靶治療比對於單標靶治療並無顯著療效差異。

3. 轉移性乳癌的雙標靶治療
具HER-2 陽性的轉移性乳癌已因賀癌平的使用其長期存活率並不亞於HER-2 陰性者。著名雙標靶比對於單標靶用於轉移性乳癌的Ⅲ期臨床試驗首推CLEOPATRA Trial；具HER-2 陽性轉移性乳癌患者在第一線時使用歐洲紫杉醇+ 賀癌平( 單標靶組) 比對於歐洲紫杉醇+ 賀癌平+ 賀疾妥( 雙標靶組) 在50個月追蹤分析，其整體存活期中位數分別為40.8 個月及56.5 個月；雙標靶組比單標靶組多出了15.7 個月生存期，經8 年長期追蹤，顯示存活比率於雙標靶組為37%，相對於單標靶組為23%。副作用主要為雙標靶組有更多白血球低下性發燒、腹瀉、心臟毒性；惟心臟毒性差異並無統計意義。
綜合上述得之賀癌平合併賀疾妥經由雙面阻斷HER2 信息路徑以抑制癌細胞生長是最常用的雙標靶治療；成效上顯示第一線HER2 陽性轉移性乳癌使用歐洲紫杉醇(Taxotere) + 賀癌平(Herceptin)+ 賀疾妥(Perjeta) 雙標靶組比對於歐洲紫杉醇(Taxotere)+ 賀癌平(Herceptin) 有顯著疾病無惡化存活期(PFS) 及整體存活期(OS) 的提升。在術前輔助性化學治療(Taxotere+Carboplatin)) 合併雙標靶( Herceptin+Perjeta)， 有機會看到高達8 成以上患者可達到病理完全反應( pCR)。於手術後雙標靶( Herceptin+Perjeta) 療效也優於單標靶賀癌平(Herceptin)，尤其適用於淋巴腺轉移者。

◎常用標靶治療藥物的使用與注意事項
臨床上最常使用的抗HER2 標靶藥物為賀癌平，它能與癌細胞上的 HER2 受體結合，阻斷對癌細胞的訊息傳導，使癌細胞無法生長分裂，同時也會啟動身體內的免疫細胞來攻擊已經結合賀癌平的癌細胞，造成癌細胞的死亡。賀癌平可能會導致心臟功能的變化，在第一劑賀癌平之前，醫師可能會進行病史、身體檢查、心電圖、心臟超音波等檢查，以確定心臟功能狀況，在治療期間，醫師也會定期評估心臟功能。建議早期乳癌患者，治療期持續治療1 年；轉移性乳癌患者持續治療，直到出現疾病惡化為止。如果有心臟病、高血壓或任何肺部相關的疾病者於用賀癌平藥物前一定要告知醫師；已懷孕、正在哺乳、或準備懷孕者不能使用。

文 / 臺北醫學大學臺北癌症中心副院長暨附設醫院乳房醫學中心主任 杜世興